Verruga plantar

Verrucae plantaris, usualmente conhecida como verruga plantar, são lesões cutâneas da zona plantar causadas pela infeção dos queranócitos pelo agente HPV (papiloma vírus humano).
Maioritariamente assintomático acomete, no entanto, crianças, adolescentes e imunocomprometidos, podendo gerar dor e desconforto bem como lesões extensas e visualmente repulsivas.
Após o seu estabelecimento, o HPV é excretado através das células epiteliais descamadas e as partículas podem assim infetar outros hospedeiros e contaminar locais, sendo esta transmissibilidade viral altamente facilitada pelas estratégias terapêuticas que se utilizam, as quais são baseadas em tratamentos sintomatológicos ou que pretendam evitar o contacto (o que é ainda menos sensato dado a sua presença ubíqua).
As atuais estratégias de tratamento têm baixas taxas de sucesso na eliminação das lesões as quais são notoriamente resistentes e recorrentes[i], até porque as mesmas maioritariamente não são focadas na infeção viral[ii] em si, mas sim no sinal visível desta.
Dada a alta propensão à resistência ao tratamento da verruga plantar e o facto de não existir praticabilidade e/ou um método de prevenção eficaz, é essencial encontrarmos novas formas de combate a este processo infecioso que elimine o agente sem uma ação deletéria sobre os tecidos para ser possível controlar as lesões e a sua transmissibilidade.

Óleos Ozonizados – uma opção?

Os óleos ozonizados são altamente eficazes contra este vírus, já que os trioxolanos, os lipoperóxidos e os aldeídos presentes neste são citotóxicos para os microorganismos.
Os óleos ozonizados, através da oxidação dos fosfolípidos e lipoproteínas, danificam o capsídeo viral criando disrupção no ciclo reprodutivo, impedindo o contacto vírus-célula e induzindo à peroxidação. As células com paredes celulares de fraca componente enzimática são mais vulneráveis aos ataques virais mas também mais suscetíveis à oxidação, sendo posteriormente eliminadas do organismo e substituídas por células saudáveis.
Os óleos produzem, perante o contacto com a pele, ozónidos que promovem o aumento da produção de interferão, fator de necrose tumoral e interleucina-2, despoletando sinalização celular de cascata sobre diversas reações imunológicas com impacto sobre a invasão e resposta imunitária específica.
Dados de uma publicação de abril de 2021[iii] referem a sua utilidade no combate específico ao HPV enquanto que uma outra publicação de 2012 já o havia referido.
A sua utilização em verrugas HPV ginecológicas foi ainda referida com sucesso em junho de 2021[iv].

[i] Sanclemente G, Gill DK. Human papillomavirus molecular biology and pathogenesis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002 May;16(3):231-40. doi: 10.1046/j.1473-2165.2002.00419.x. PMID: 12195562.

[ii] Doorbar J, Egawa N, Griffin H, Kranjec C, Murakami I. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Rev Med Virol. 2015 Mar;25 Suppl 1(Suppl Suppl 1):2-23. doi: 10.1002/rmv.1822. PMID: 25752814; PMCID: PMC5024016.

[iii] Radzimierska-Kaźmierczak M, Śmigielski K, Sikora M, Nowak A, Plucińska A, Kunicka-Styczyńska A, Czarnecka-Chrebelska KH. Olive Oil with Ozone-Modified Properties and Its Application. Molecules. 2021 May 21;26(11):3074. doi: 10.3390/molecules26113074. PMID: 34063952; PMCID: PMC8196576.

[iv] Scientific rational for the medical application of ozonized oils, an up-date. Ozone Therapy Global Journal; Vol 11, No 1 (2021): Ozone Therapy Global Journal

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Verruga plantar

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Etiologia

A causa da verruga plantar não é um único vírus, mas sim, um grupo de vírus não-envelopados que estão categorizados em mais de 150 tipos de acordo com as suas semelhanças em termos de sequência de ADN, sendo posteriormente classificados em espécies de 1 a 5 géneros: α, β, γ, µ, e ν[i].
As espécies HPV já isoladas em verruga plantar incluem HPV-1, -2, -3, -4, -27, -29, -57, -60, -63, -65, -66, e -69, das quais 88% estão associados aos tipos 1, 2, 27 e 57, sendo o mais distinto em termos de perfil clínico o tipo 1[ii].
A transmissão dá-se por contacto direto com partículas virais.

Epidemiologia e Fatores de Risco

Estima-se que cerca de 40% da população esteja infetada com HPV mas apenas 7 a 12% desenvolverão verruga plantar[iii].
Esta exibe uma incidência anual de cerca de 14% e os fatores de risco apontados mais usualmente são:

Exposição prolongada a HPV
Dano tecidular/fragilidade na barreira epidérmica
Resposta imunitária debilitada/diminuída

A incidência varia de acordo com o género, idade, raça e estado de saúde, mas também é influenciada pela localização geográfica, sazonalidade, comportamento e fatores socioeconómicos, sendo, no entanto, clara a sua maior incidência nos meses de inverno, frios e húmidos.

Verruga plantar – Fisiopatologia

O HPV consegue sobreviver nas superfícies por muitos meses^[iv]. O processo de infeção do hospedeiro dá-se quer por contacto direto com a verruga plantar, como por contacto indireto via fómite, como o chão, meias, toalhas, equipamento desportivo, etc.
Neste tipo de contágio o HPV não tem fase virémica nem disseminação sistémica, o que faz com que o contacto com fluidos corporais (exceção para aqueles emanados pela própria lesão) não transmitam o vírus^[v].
A existência de uma solução de continuidade na pele (ferida ou microtrauma) plantar permite a entrada do vírus^[vi] o qual, quando em contacto com o hospedeiro, penetra a camada epitelial basal onde as células estaminais se encontram em divisão^[vii]. É neste ambiente que o vírus se liga aos recetores celulares e dá entrada nas células, que se tornam infetadas^[viii].
Após um período de incubação de 1 a 20 meses, o ADN viral estabelece-se dentro da célula-hospedeira, usualmente, sem integração no seu genoma e está instalada a infeção^[ix].

Assim que a infeção ocorre, uma de 3 situações é expectável:

Clearance da infeção – imunidade a este tipo particular de HPV
Infeção latente
Manifestação clínica – verruga plantar^[x]

Caso o processo infecioso suceda sem clearance, o queranócito basal é estimulado a dividir e replicar o ADN viral via proteínas HPV E1 e E2, processo que produz diversas células estaminais em que cada contêm entre 20 a 100 cópias do ADN viral^[xi].
As células em si, contêm baixos níveis de proteína viral o que permite que o agente evada a resposta imune.
À medida que as células basais se diferenciam em queratinócitos, progridem em direção à superfície epitelial ao mesmo tempo que o promotor de genoma viral é ativado, aumentando a produção de proteínas virais que potenciam a amplificação genómica do HPV entre cada uma das fases de diferenciação celular. É possível que a proteína de membrana E5 produzida via ADN viral sirva para potenciar a sinalização de fator de crescimento o que, por sua vez, capacita a replicação de ADN celular.
Assim que as cópias de ADN viral são suficientes, as proteínas capsulares virais L1 e L2 são expressas na superfície dos queranócitos^[xii].
As proteínas E2 recrutam cópias do ADN viral para o núcleo onde este é envolto em cápsides compostas por proteínas L1 e L2 podendo estas partículas serem libertadas em grandes quantidades através da descamação da superfície dos queranócitos, potenciando assim a infeção de outros hospedeiros^[xiii].
A indução da replicação celular através do processo de amplificação do genoma viral leva a uma pápula hiperqueratinizada característica da verruga plantar, a qual tende a desenvolver-se em zonas onde o pé esteja sob maior pressão como as cabeças metatársicas e calcanhar. São esses pontos de pressão que potenciam o microtrauma da barreira da epiderme a qual aumenta a possibilidade da invasão por HPV.
É também por ação desta pressão que a lesão tende a progredir para o interior da pele (o chamado «efeito iceberg») ao invés de se formar apenas uma pápula exterior, sendo este um dos principais motivos da resistência ao tratamento^[xiv].
Como resultado da descamação normal do epitélio, as partículas virais são libertadas e podem ser transmitidas às superfícies onde o vírus permanecerá até ser captado por um novo hospedeiro ou se espalhar para locais adjacentes (autoinoculação). Assim, uma vez que uma verruga plantar se desenvolve, o hospedeiro é suscetível ao desenvolvimento de verrugas adicionais^[xv].
Sessenta e cinco a 78% das verrugas cutâneas regridem em 2 anos^[xvi] no entanto, em indivíduos maiores de 12 anos, o rácio de regressão espontânea diminui significativamente^[xvii].

A regressão de verrugas depende do desenvolvimento de uma resposta celular imune eficaz^[xviii]. Contudo, a capacidade em evadir o sistema imunitário do hospedeiro faz com que, mesmo indivíduos saudáveis, possam ser infetados^[xix].
Na maioria das pessoas saudáveis a infeção por HPV é controlada através de uma resposta imune que se inicia ao contacto com as partículas virais. O antigene viral é verificado pelas células de Langerhans as quais migram para o sistema linfático e posteriormente chegam a um nódulo linfático onde apresentam o antigene a um linfócito T o qual se ativa e induz uma resposta específica na área do contacto viral. As células apresentadoras de antigénio ativam os queranócitos a libertar citoquinas inflamatórias e promove-se a migração de neutrófilos e monócitos bem como a ativação e migração de linfócitos Th, maturação de células B e a atividade de células natural-killer (NK).
Os queranócitos libertam fator de necrose tumoral α, o que potencia o reconhecimento de queranócitos infetados por parte de linfócitos T os quais destroem os queranócitos infetados. Esta é a resposta que origina a erradicação da infeção e previne o aparecimento da lesão/verruga e/ou a sua regressão, formando-se células B produtoras de anticorpos específicos, responsáveis por resposta humoral. É quando este processo falha que a verruga se torna estabelecida.

[i] King CM, Johnston JS, Ofili K, Tam M, Palefsky J, Da Costa M, Mathur Y, Barbosa P. Human papillomavirus types 2, 27, and 57 Identified in plantar verrucae from HIV-positive and HIV-negative individuals. J Am Podiatr Med Assoc. 2014 Mar;104(2):141-6. doi: 10.7547/0003-0538-104.2.141. PMID: 24725033.

[ii] Bruggink SC, de Koning MN, Gussekloo J, Egberts PF, Ter Schegget J, Feltkamp MC, Bavinck JN, Quint WG, Assendelft WJ, Eekhof JA. Cutaneous wart-associated HPV types: prevalence and relation with patient characteristics. J Clin Virol. 2012 Nov;55(3):250-5. doi: 10.1016/j.jcv.2012.07.014. Epub 2012 Aug 11. PMID: 22884670.

[iii] Barna Z, Kádár M. The risk of contracting infectious diseases in public swimming pools. A review. Ann Ist Super Sanita. 2012;48(4):374-86. doi: 10.4415/ANN_12_04_05. PMID: 23247134.

[iv] Berry JM, Palefsky JM. A review of human papillomavirus vaccines: from basic science to clinical trials. Front Biosci. 2003 May 1;8:s333-45. doi: 10.2741/1003. PMID: 12700045.

[v] Warts and verrucas: assessment and treatment. The Pharmaceutical Journal, PJ, 20 June 2015, Vol 294, No 7867;294(7867):DOI:10.1211/PJ.2015.20068680

[vi] Longworth MS, Laimins LA. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol Mol Biol Rev. 2004 Jun;68(2):362-72. doi: 10.1128/MMBR.68.2.362-372.2004. PMID: 15187189; PMCID: PMC419925.

[vii] Doorbar, John. ‘Papillomavirus Life Cycle Organization and Biomarker Selection’. 1 Jan. 2007 : 297 – 313.

[viii] Sterling JC, Gibbs S, Haque Hussain SS, Mohd Mustapa MF, Handfield-Jones SE. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of cutaneous warts 2014. Br J Dermatol. 2014 Oct;171(4):696-712. doi: 10.1111/bjd.13310. Epub 2014 Oct 1. PMID: 25273231.

[ix] Witchey, Dexter Jordan, Witchey, Nichole Brianne, Roth-Kauffman, Michele Marie and Kauffman, Mark Kevin. “Plantar Warts: Epidemiology, Pathophysiology, and Clinical Management” Journal of Osteopathic Medicine, vol. 118, no. 2, 2018, pp. 92-105. https://doi.org/10.7556/jaoa.2018.024

[x] Bruggink SC, Eekhof JA, Egberts PF, van Blijswijk SC, Assendelft WJ, Gussekloo J. Warts transmitted in families and schools: a prospective cohort. Pediatrics. 2013 May;131(5):928-34. doi: 10.1542/peds.2012-2946. Epub 2013 Apr 22. PMID: 23610204.

[xi] Longworth MS, Laimins LA. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol Mol Biol Rev. 2004 Jun;68(2):362-72. doi: 10.1128/MMBR.68.2.362-372.2004. PMID: 15187189; PMCID: PMC419925.

[xii] Doorbar J, Egawa N, Griffin H, Kranjec C, Murakami I. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Rev Med Virol. 2015 Mar;25 Suppl 1(Suppl Suppl 1):2-23. doi: 10.1002/rmv.1822. PMID: 25752814; PMCID: PMC5024016.

[xiii] Sanclemente G, Gill DK. Human papillomavirus molecular biology and pathogenesis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002 May;16(3):231-40. doi: 10.1046/j.1473-2165.2002.00419.x. PMID: 12195562.

[xiv] King CM, Johnston JS, Ofili K, Tam M, Palefsky J, Da Costa M, Mathur Y, Barbosa P. Human papillomavirus types 2, 27, and 57 Identified in plantar verrucae from HIV-positive and HIV-negative individuals. J Am Podiatr Med Assoc. 2014 Mar;104(2):141-6. doi: 10.7547/0003-0538-104.2.141. PMID: 24725033.

[xv] Johnson LW. Communal showers and the risk of plantar warts. J Fam Pract. 1995 Feb;40(2):136-8. PMID: 7852935.

[xvi] Singh S, Chouhan K, Gupta S. Intralesional immunotherapy with killed Mycobacterium indicus pranii vaccine for the treatment of extensive cutaneous warts. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2014 Nov-Dec;80(6):509-14. doi: 10.4103/0378-6323.144145. PMID: 25382507.

[xvii] Bavinck JN, Eekhof JA, Bruggink SC. Treatments for common and plantar warts. BMJ. 2011 Jun 7;342:d3119. doi: 10.1136/bmj.d3119. PMID: 21652749.

[xviii] Shaheen MA, Salem SA, Fouad DA, El-Fatah AA. Intralesional tuberculin (PPD) versus measles, mumps, rubella (MMR) vaccine in treatment of multiple warts: a comparative clinical and immunological study. Dermatol Ther. 2015 Jul-Aug;28(4):194-200. doi: 10.1111/dth.12230. Epub 2015 Apr 6. PMID: 25847793.

[xix] Landini MM, Borgogna C, Peretti A, Doorbar J, Griffin H, Mignone F, Lai A, Urbinati L, Matteelli A, Gariglio M, De Andrea M. Identification of the skin virome in a boy with widespread human papillomavirus-2-positive warts that completely regressed after administration of tetravalent human papillomavirus vaccine. Br J Dermatol. 2015 Aug;173(2):597-600. doi: 10.1111/bjd.13707. Epub 2015 Jun 25. PMID: 25639663.